La terapia hormonal a corto plazo y el riesgo de cáncer de ovario.
Muchos de nosotros fueron expuestos a la noticia a mediados de febrero que un meta-análisis de Beral y colaboradores [1] publicado en The Lancet concluyó que incluso un uso a corto plazo (<5 años) de la terapia hormonal posmenopáusica (HT) se asocia con mayor riesgo de cáncer de ovario. Los análisis utilizan conjuntos de datos de participantes individuales de 52 estudios epidemiológicos. El principal análisis de estudios prospectivos (con el último uso de HT extrapolados para un máximo de 4 años). El análisis de sensibilidad incluyó los estudios retrospectivos. Las regresiones de Poisson ajustado dieron riesgos relativos (RR) versus nunca uso. Durante el seguimiento prospectivo, 12.110 mujeres posmenopáusicas, el 55% (6601) de las cuales habían recibido terapia hormonal, desarrollaron cáncer de ovario. Entre las mujeres las últimas registradas como usuarias actuales, el riesgo se incrementa aún con <5 años de uso (RR 1,43; IC del 95%: 1,31 a 1,56; p <0,0001). El riesgo fue significativamente mayor en las mujeres que habían sido usuarias de TH recientes (cualquier duración, pero se detuvo <5 años antes del diagnóstico) (RR 1.23, IC 95% 1,09-1,37; p = 0,0006). El riesgo disminuyó al suspender la TH, aunque las mujeres que habían recibido terapia hormonal durante al menos 5 años (mediana de duración de 9 años) y luego la suspendieron todavía estaban en mayor riesgo significativamente más de 5 años (mediana de tiempo desde el último uso 10 años) después (RR 1,10; IC del 95% 1.1 a 1.20; p = 0,02). Combinando el uso actual o reciente dio lugar a un RR de 1,37 (IC 95%: 1,29 a 1,46; p <0,0001); este riesgo fue similar en los estudios prospectivos europeos y americanos y de estrógeno solo y preparaciones de estrógeno y progestina, pero difería en los cuatro principales tipos de tumores (heterogeneidad, p <0 • 0001), siendo sin duda el aumento sólo para los dos tipos más comunes, seroso (RR 1,53; IC del 95%: 1,40 a 1,66; p <0,0001) y endometrioide (RR 1,42; IC del 95%: 1,20 a 1,67; p <0,0001). La edad al inicio de la TH tuvo poco efecto. El aumento del riesgo bien puede ser en gran parte o totalmente causal; si lo es, las mujeres que utilizan HT durante 5 años a partir de alrededor de los 50 años tienen alrededor de un cáncer de ovario extra por 1.000 usuarias y, si su pronóstico es típico, alrededor de una muerte extra por cáncer de ovario por 1,700 usuarias.
Comentario de Anne Gompel
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Parece que una gran parte de la base de datos no se incluyó en el artículo principal por Beral y sus cols, sino que se encuentra sólo en el Apéndice [1]. Los investigadores explicaron que los estudios retrospectivos se llevaron a cabo hace muchos años, cuando el uso de HT fue menos frecuente. Aquí están algunos ejemplos de los datos importantes que no aparecen en el cuerpo del artículo, sino más bien en el Apéndice: en los estudios retrospectivos (n = 32), sólo el 29% (2.702) de las mujeres habían recibido terapia hormonal, con mediana de duración 4 años, y el promedio del año de diagnóstico era 1992 (SD 8). Los estudios retrospectivos, ya sea de Europa, EE.UU. o agrupados, no mostraron ningún aumento en el riesgo de cáncer de ovario con un RR de 1,04 (IC del 95%: 0,93 a 1,16). Además, el análisis del riesgo global para las usuarias en comparación con los no usuarias arrojó un RR de 1,20 (IC del 95% 1.13 a 1.28) en los estudios prospectivos, 1,02 (IC del 95%: 0,93 a 1,11) en los estudios retrospectivos y 1.14 ( IC del 95% 1.9 a 1.20) en todos los estudios.
Los riesgos relativos deberían ser ajustados por el índice de masa corporal, la edad de la menopausia, uso de anticonceptivos orales y la paridad. Esto no es cierto para algunos de los estudios que presentaron datos incompletos. Otro punto importante a considerar es que, en los metanálisis, los resultados reflejan principalmente los estudios más poderosos incluidos. En el caso actual, dos estudios prospectivos ponderan fuertemente: el Million Women Study (MWS) [2] y las hormonas sexuales en el Registro del Estudio danés (DaHoRS) [3], respectivamente representando 1.500 casos y 2.500 controles y 600 casos y 1.384 controles, es decir, 2.100 del total de 2.751 (76%) casos y 3.884 del total de 5.429 (71,5%) los mandos para los estudios prospectivos. Sin embargo, en los DaHoRS, la información sobre el uso de anticonceptivos orales, el índice de masa corporal y la edad de la menopausia fue deficiente, ya que era un estudio basado en datos de los registros. Cabe destacar que los resultados publicados en el documento Lancet representan en realidad, en gran medida, los datos del MWS. Las mujeres que no tienen exámenes pélvicos, especialmente las mujeres posmenopáusicas, se ha demostrado que están en mayor riesgo de cáncer de ovario. La contratación en el MWS fue a través de la detección del cáncer de mama; no se proporcionaron datos para los exámenes pélvicos. La asociación entre el uso de la TH y el riesgo de cáncer de ovario parece mayor en las mujeres que han tenido histerectomías que en las que no la tienen. La hipótesis de que estas mujeres tienen menos exámenes pélvicos podría explicar el mayor riesgo. Otro hallazgo sorprendente es que la terapia de estrógeno solo (ET) y la terapia de estrógeno y progestina combinadas (EPT) se asociaron con riesgos similares. Esto es sorprendente, ya que los MWS mostraron más riesgo con ET. Del mismo modo, un meta-análisis anterior sugiere que ET se asoció con un mayor riesgo parcialmente revertido por progestinas [4].
Comentario de Samuel Shapiro
Lo que es más sorprendente es que no hay una sola palabra sobre la única explicación plausible de los resultados, a saber, que los síntomas tempranos (dispareunia, síntomas urinarios) de cáncer de ovario aún sin diagnosticar “causado” por el uso de TH de corta duración, no al revés, y que esto se habría producido a través de múltiples estudios.
Los autores sostienen que el mayor riesgo de cánceres endometrioides y serosos apoya firmemente la causalidad. Ese argumento ignora el hecho de que entre los patólogos hay discordancia importante en la toma de diagnósticos histológicos, que comúnmente existen diferentes diagnósticos en diferentes secciones de los tumores de ovario y que hay una fuerte probabilidad de que los patólogos etiquetaron selectivamente los tumores como endometrioide si eran conscientes de que la las mujeres estaban usando HT, o en su defecto, como el tipo histológico más frecuente, es decir, seroso. He hecho previamente el punto de que, sin central de auditoría ciego, la clasificación histológica no puede aceptarse [5]. Esto se aplica con mayor fuerza a un meta-análisis en el que la calidad de la evidencia patológica, e incluso la clasificación, habrían variado considerablemente entre los estudios. Los tumores borderline podrían selectivamente ser diagnosticados en usuarias de TH, porque habrían sido objeto de exámenes vaginales cuando renovaron sus recetas.
No hay una sola palabra sobre la exhaustividad del seguimiento (aunque esto puede ser mencionado en el Apéndice). Sin embargo, en el MWS, era sólo el 64%, y los casos puede selectivamente se han identificado en el seguimiento si estuvieran usando HT. Por otra parte, la evidencia fue impulsada principalmente por el MWS: en los estudios prospectivos casi la mitad de los casos (4000/8180) se identificaron en ese mismo estudio.
Tampoco hay ningún reconocimiento de que una proporción grande y desconocida de mujeres histerectomizadas puede haber perdido sus ovarios y han sido conscientes de ello. En los datos del MWS la asociación se limita casi exclusivamente a las mujeres histerectomizadas. Los autores han argumentado previamente que la ooforectomía no identificada habría dado lugar a una subestimación del riesgo relativo, que es una tontería. No se hace mención de los riesgos entre las mujeres que no fueron histerectomizadas. Posiblemente esta información se proporciona en el apéndice, pero todo lo que dicen en el documento es que el ajuste para la histerectomía no hizo ninguna diferencia.
Suponiendo que los RR estimados eran correctos, la representación que, para 5 años de uso, no habría un caso adicional por cada 1.000 usuarias y una muerte adicional por cada 1.700 usuarias es deliberadamente, provocativamente, e innecesariamente alarmista. Durante 5 años de uso a los 50 años, los respectivos riesgos absolutos por 1.000 mujeres por año sería de 0,2 (1/5), y 0.1 (1000/1700/5), es decir, no tiene importancia el material en términos de salud pública. También, como regla general, para un riesgo relativo de 1,37, es decir, una pequeña RR, es imposible discriminar entre sesgo, confusión, y la causalidad como explicaciones alternativas.
Anne Gompel
Unité de Gynécologie Endocrinienne, Université Paris Descartes, APHP, Cochin Port Royal, Paris, France
Samuel Shapiro
Department of Public Health and Family Medicine, University of Cape Town, South Africa
References
1. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015; Feb 12. Epub ahead of print
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25684585
2. Beral V, Reeves G, Green J, Bull D, for the Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007;369:1703-10
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17512855
3. Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009;302:298-305
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19602689
4. Pearce CL, Chung K, Pike MC, Wu AH. Increased ovarian cancer risk associated with menopausal estrogen therapy is reduced by adding a progestin. Cancer 2009;115:531–9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19127543
5. Shapiro S. False alarm: postmenopausal hormone therapy and ovarian cancer. Climacteric 2007;10:466-9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18049939
